在对抗感染和肿瘤的过程中，T细胞是冲锋陷阵的头号选手。但很多时候，病原体和癌细胞并不能迅速清除，T细胞需要长时间持续作战，这就会带来T细胞耗竭的问题。如同长时间工作的人会感觉疲惫，T细胞也会因为一直激活从而“罢工”。T细胞耗竭容易出现在慢性感染与肿瘤中，其对应着效应功能降低，抑制受体激活的状态。尽管科学家观察到了这一现象，但关于其发生的具体细节仍然不够清楚。早在2016年，范德比尔特大学的科学家从实验观察中发现，因肿瘤而被激活的T细胞大约在5天后就会出现功能紊乱，数千个基因的表达会出现异常。相比之下，被感染激活的T细胞情形要好很多。范德比尔特大学的Mary Philip博士指出，长期暴露在肿瘤抗原之下的T细胞一直在工作，直到某个时间点它们突然就消失了，但从没有人想过它们消失得这么快。Philip 博士之所以这么说，是因为在最新的研究中他和同事惊讶地发现，T细胞耗竭在接触肿瘤的6-12小时内就会发生。据研究团队最新发表在《自然-免疫学》的论文，他们构建了一批特殊的小鼠模型，随着年龄增长，小鼠会逐渐演化出肝脏肿瘤。在肿瘤发展过程中，研究者会向它们体内引入一些可以追踪的肿瘤特异性的CD8+ T细胞，以此观察面对肿瘤时T细胞会出现哪些免疫反应。从结果来看，T细胞在接触到肿瘤后就会立即被激活，但在它们开始分裂之前，异常就开始出现了。与此对应的是，T细胞的活跃寿命并不长，6-12小时就会展现T细胞耗竭的特征。除了自然演化的肝脏肿瘤，研究者在黑色素瘤转移瘤模型中，同样观察到了数小时内的T细胞耗竭现象。这次研究还发现了两个关键的结论，第一点是这些耗竭的T细胞不光在原有的宿主体内出现功能损伤，就算再把它提取出来输送到新的宿主体内同样还是功能受限，没有办法恢复。这仿佛是一种永久性的损伤，按照研究者的推测，T细胞的基因上可能出现了“印记”，即它们的基因表达被长期改变了。▲T细胞在接触肿瘤后会迅速产生衰竭特征（图片来源：参考资料[2]）
另一个结论是，即使已经被完全激活，功能正常的T细胞被输送至肿瘤小鼠体内，它们也很快会经历衰竭现象，这说明负面的肿瘤信号足以逆转正面的免疫信号。上述的这些异常且快速的衰竭过程，并不会出现在感染激活过程中。因感染而激活的T细胞还会获得分泌效应因子以及细胞溶解的功能，但肿瘤激活的T细胞则不会，这也在一定程度上暴露了两种模式下T细胞的功能不同。作者指出，他们需要进一步区分具体哪些基因在感染与肿瘤中有差异，从而确定T细胞激活时哪些“错误”可能导致了T细胞命运的改变。[1] Study finds hallmarks of T cell exhaustion within hours of tumor exposure. Retrieved August 3, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/997276[2] Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division. Nature Immunology (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-023-01578-y本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。